Актуальность папилломавирусной инфекции

Папилломавирус человека передается при тесном контакте.
Клетками-мишенями для папилломавируса являются клетки кожи и слизистых оболочек.

Вирусы могут оказывать на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие.

При продуктивном воздействии возникают доброкачественные  новообразования - папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии тяжелой степени, прогрессирующее развитие которых приводит к раку.

В настоящее время отмечается общий рост инфицированности папилломавирусом.

Поскольку вирус передается половым путем, основной пик инфицирования приходится на женщин молодого, сексуально активного
возраста.

По данным различных исследований, частота инфицирования папилломавирусом в возрастной группе 16 - 29 лет составляет 45 - 81%.

Показано, что частота заболеваемости раком шейки матки зависит от сексуального поведения, а риск инфицирования папилломавирусом зависит от возраста начала половой жизни, количества половых партнеров, способа контрацепции, наличия сопутствующих инфекций и заболеваний урогенитального тракта.

В мире ежегодно диагностируется около 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, из них почти половина (234 тыс.) заканчивается летально.

Рак шейки матки является тяжелым, быстропрогрессирующим и трудноизлечимым заболеванием, поражающим женщин детородного и трудоспособного возраста.
Несмотря на эффективный арсенал хирургических, лучевых и химиотерапевтических средств для лечения рака шейки матки, используемых в качестве самостоятельных и комплексных методов, смертность от злокачественных опухолей половых органов у женщин остается высокой.

Одногодичная летальность с момента установления диагноза при раке шейки матки составляет 16,3%.
Методами лечения персистентной папилломавирусной инфекции при наличии участков поражений эпителия являются различные деструктивные методы на фоне специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Сформировавшиеся в последние годы деструктивные тенденции в лечении недостаточно эффективны, порой агрессивны, нередко приводят к отдаленным осложнениям.

Своевременная адекватная иммунотерапия способствует подавлению активности папилломавирусной инфекции и его полной элиминации, что снижает частоту рецидивов.

Изученные в настоящее время особенности папилломавирусной инфекции убедительно указывают на снижение иммунитета  у данной категории больных. Многообразие иммунологических нарушений, особенности папилломавируса вызывают большие сложности в диагностике, лечении и профилактике папилломавирусной инфекции.

Клинические особенности папилломавирусной инфекции

Вирус папилломы - ДНК вирус.

Передача папилломавируса возможна только от человека к человеку. Установлена возможность вирусов сохраняться определенное время в отшелушенных клетках кожи.

Таким образом, для некоторых заболеваний, обусловленных вирусом папилломы человека  (бородавки), возможен контактно - бытовой путь передачи инфекции, реализуемый при наличии микроповреждений эпителия. Описано  инфицирование через хирургический инструментарий.

Основным путем заражения папилломавирусной инфекцией является половой путь передачи инфекции (с учетом анального секса и орально-генитальных контактов). При этом следует учитывать, что резервуаром папилломавируса служить уретра, семенная жидкость и предстательная железа.
Передача папилломавируса во время родоразрешения через естественные родовые пути происходит путем заглатывания вагинального содержимого, что может привести к возникновению папилломатоза у детей и кожных поражений у младенцев.

При этом инфекция в течение многих лет может находиться в клетках слизистой оболочки рта ребенка и являться причиной рецидивирующего респираторного папилломатоза гортани.

Инкубационный период при папилломавирусной инфекции может длиться от 2-х месяцев до 2 - 10 лет.

Скрытое (латентное) течение является характерным для папилломавирусной инфекции. Инфицирование человека может происходить как одним, так и несколькими типами папилломавируса.

Различные внутренние и внешние  факторы могут способствовать активации вируса. Воздействие пусковых факторов приводит к усиленному размножению вируса, при этом болезнь переходит в стадию клинических проявлений.

В некоторых ситуациях (до 30 %) в течение 6 - 12 месяцев происходит самопроизвольное излечение. В других  случаях наблюдается длительное рецидивирующее течение, при котором возможно развитие ракового процесса.

Как установлено, генитальная папилломавирусной инфекция имеет высокую контагиозность и приобретается во время первых нескольких половых контактов. Заражение при однократном половом акте происходит примерно в 60% случаев. Среди лиц, живущих активной половой жизнью, особенно в возрасте до 30 лет, папилломавирусной инфекция с одинаковой частотой поражает и мужчин, и женщин. В то же время, наиболее серьезные поражения она вызывает у женщин.

Так, по данным ВОЗ, в мире ежегодно фиксируется около 600 тыс. случаев рака шейки матки. Несмотря на проводимую терапию, у 45-55% больных наблюдается неблагоприятный исход.

Типы папилломавирусов

Обладая высокой специфичностью, различные типы папилломавируса вызывают различные поражения кожи и слизистых.

Кожные поражения

Подошвенные бородавки:  1,2,4 типы папилломавируса
Обычные бородавки:  1.2,3,4,7,10,26,27,29,41,48,57,60,63,65,75,78 типы папилломавируса
Плоские бородавки: 3,10,28,49 типы папилломавируса
Бородавки Бютчера: 7 тип  папилломавируса
Бородавчатая эпидермодисплазия: 5,8,9,10,12,14,15,17,19,20,21,22,23,24,25,36,39,40,47 типы папилломавируса
Верруциформная эпидермодисплазия Левандовского - Лютца: 3,5,8,9,12,14,15,17,19в,25,36в,38,46,47,49,50 типы папилломавируса
Небородавчатые кожные поражения: 37, 38 типы папилломавируса
Фокальная гиперплазия эпителия (болезнь Хека): 13, 32 типы папилломавируса
Болезнь Боуэна: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68 типы папилломавируса
Карцинома:5,8,14,17,20,47 типы папилломавируса

Поражения слизистых гениталии

Condylomata  accuminata: 6,11,30,31,33,35,39,40,42,43,44,45,51,52,54,55,58,59,61,64,68типы папилломавируса
Гигантская кондилома Бушке - Левенштейна: 6,11 типы папилломавируса
Некондилломатозные поражения: 43,51,52,55,56,57,58,59,64,67,69,70 типы папилломавируса
Карцинома: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,54,56,66,68 типы папилломавируса

Поражения слизистых оболочек не гениталий

Папиллома гортани: 6,11,30 типы папилломавируса
Карцинома миндалины: 16,33 типы папилломавируса
Карцинома шеи, языка: 2,6,11,16,18,30 типы папилломавируса

Клинические формы папилломавирусной инфекции

Спектр клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции варьирует от субклинических признаков до рака шейки матки.

В клинической практике все известные папилломавирусы разделены на две основные группы:

Папилломавирусы низкого онкогенного риска (папилломавирусы 1, 2, 3, 5, 6, 11, 30, 40, 42, 43, 44, 53, 61)
Папилломавирусы высокого онкогенного риска (папилломавирусы  16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)

Папилломавирусная инфекция, обусловленная вирусами низкого онкогенного риска, наиболее часто проявляет себя продуктивной формой инфекции.

Вульгарные бородавки (Common warts) обусловлены папилломавирусом 2 типа. Путь передачи инфекции – контактно-бытовой. Инфекция возникает наиболее часто в детском и подростковом возрасте. Вульгарные бородавки представляют собой эпидермальнодермальные папулы серо-бурого цвета с характерными сосочковыми разрастаниями с ороговением и «бородавчатой» поверхностью. Наиболее часто вульгарные бородавки локализуются на тыльной поверхности кистей и пальцев рук.

Плоские бородавки (Plane warts) обусловлены папилломавирусом 3 и 5 типа. Плоские бородавки представляют собой узелки до 3-5 мм в диаметре с плоской поверхностью. Наиболее частая локализация лицо и тыльная поверхность кистей рук. Инфекция возникает преимущественно в подростковом возрасте (юношеские бородавки).

Подошвенные бородавки (Plantare warts) обусловлены папилломавирусом 1 типа. Представляют собой утолщение рогового слоя эпителия величиной 5 — 8 мм, иногда неправильной формы, при надавливании болезненны. Развиваются в местах давления обувью.

Остроконечные кондиломы (Сondylomata acuminata) обусловлены папилломавирусом 6, 11 типов. Основной путь передачи — половой.
Согласно Международной классификации болезней (МКБ), остроконечные кондиломы отнесены к инфекциям, передающимся половым путем.
Остроконечные кондиломы определяются как образования мягковатой консистенции, имеющие дольчатое строение, по форме напоминающие «цветную капусту». Обычно расположены на узком основании («ножке»). У мужчин наиболее частая локализация — крайняя плоть, венечная борозда головки полового члена. Для женщин наиболее частая локализация — преддверие влагалища, малые и большие половые губы, область заднего прохода.
Описано несколько разновидностей остроконечных кондилом:
Наиболее частая локализация у женщин — большие половые губы, у мужчин — тело полового члена и мошонка.
Папулезные бородавки куполообразно приподняты над поверхностью кожи и достигают в диаметре 1 — 4 мм.

Папулезные бородавки  имеют гладкую поверхность красно бурого цвета.

Кондилома Бушке — Левенштейна – представляет собой гигантскую кондилому. Данная патология наиболее часто развивается на фоне снижения клеточного иммунитета. В гинекологической практике встречается при беременности.

Папилломы шейки матки часто сочетаются с генитальными кондиломами.

Клинически выделяют:

  • Экзофитные папилломы (кондиломы) структурно аналогичны аногенитальным кондиломам, при гистологическом исследовании койлоцитоз, иногда цервикальные интраэпителиальные неоплазии I,
    II степени.
  • Эндофитные папилломы (плоские кондиломы) локализуются в толще эпителия, диагностируются при кольпоскопическом исследовании. Эндофитные папилломы склонны к озлокачествлению. Злокачественная трансформация развивается у 4 – 10% женщин в течение
    3 — 5 лет.

 Бородавчатая эпидермодисплазия  (Epidermodysplasia Verruciformis) проявляется множественными полиморфными плоскими папулами розового или красного цвета с умеренно выраженной бородавчатой поверхностью. Заболевание обычно возникает в юношеском возрасте. Считается, что предрасполагающим фактором является наследственность.

Различают две группы эпидермодисплазии:

  •  эпидермодисплазия с высоким онкогенным риском обусловлена ВПЧ 5, 8, 47 типами. Рак кожи, ассоциированный с эпидермодисплазией, содержит эти вирусы более чем в 90% случаев.
  • эпидермодисплазия с низким онкогенным риском обусловлена ВПЧ 14, 20, 21, 25 типов. Эти типы вирусов определяются при доброкачественных поражениях кожи.

Ларингеальный папилломатоз (Laryngeal papillomatosis) обусловлен папилломавирусом 6, 11 типа. Наиболее часто инфицирование происходит во время беременности и родов. Обсуждается возможность инфицирования при орально-генитальных контактах. Наиболее часто заболевание
развивается в возрасте 4 — 5 лет. Клинически ларингеальный папилломатоз проявляется осиплостью голоса и затруднением глотания.

Для папилломавирусной инфекции, обусловленной папилломавирусом высокого онкогенного риска, характерно развитие бовеноидного папулеза и плоскоклеточных интраэпителиальных неоплазий шейки матки.

Бовеноидный папулез (Bowenoid papulosis) может быть обусловлен папилломавирусом 16 18, 31, 35, 39, 42, 48, 51, 54 типов. Наиболее часто клинически проявляется куполообразными и плоскими папулами.
Иногда определяются пятна с гладкой или бархатистой поверхностью. В очагах поражения слизистой элементы приобретают серовато — белый цвет с коричневатым или оранжево — красным оттенком. В
очагах поражения располагающихся на коже элементы имеют цвет от пепельно — серого до коричневато — черного. Бовеноидный папулез описан у лиц, имеющих множество половых партнеров, что может
свидетельствовать о половом пути передачи инфекции. Течение заболевания обычно доброкачественное, тенденция к инвазивному росту отмечается редко.

Легкая неоплазия шейки матки цервикальная интраэпителиальная неоплазия I
и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения (койлоцитоз), умеренная неоплазия шейки матки HSIL (High — grade Squamous Intraepithelial Lesions), CIN-II, выраженная неоплазия или интраэпителиальный рак (in situ) — CIN-III, рак шейки матки (плоскоклеточная карцинома, Cervical cancer) – формы течения инфекционного процесса, которые диагностируются при кольпоскопическом и (или) гистологическом исследованиях.

Пусковые факторы папилломавирусной инфекции

При обследовании женщин репродуктивного возраста на наличие папилломавируса низкого и высокого онкогенного риска, наиболее часто обнаруживалась ДНК папилломавируса 16, 31, 35, 35 52 типов.
Обращает на себя внимание более высокая частота обнаружения папилломавируса высокого онкогенного риска (16, 18, 31 типы), по сравнению типами папилломавируса низкого онкогенного
риска (6, 11 типы).

В настоящее время многообразные клинические проявления папилломавирусной инфекции, способные либо рецидивировать, либо спонтанно претерпевать обратное развитие, связывают с различными пусковыми факторами, которые могут определять течение и прогноз заболевания.

Как установлено, папилломавирусная инфекция тесно связана с сексуальным поведением. Среди критериев рискованного сексуального поведения принято выделять следующие:

  • ранее начало половой жизни (до 17 лет),
  • количество половых партнеров в течение последнего года (больше 3),
  • большое количество половых партнеров на протяжении сексуальной жизни (больше 6).

Обнаружено так же, что на риск появления цервикального рака оказывает влияние сексуальное поведение партнера.
Повышенный риск развития рака шейки матки был отмечен у женщин, половые партнеры которых имели половые связи с женщиной, умершей от рака шейки матки; партнеры которых имели множество половых связей; партнеры которых имели генитальные поражения, вызванные
папилломавирусной инфекцией или карциному полового члена.

В настоящее время обсуждается также роль мужского обрезания (циркумцизии) как фактора, снижающего риск заражения папилломавирусной инфекцией и развития рака шейки матки у половых партнерш.
Участие иммунной системы в защите от папилломавирусной инфекцией прослеживается при наблюдении за пациентками с иммунологической недостаточностью.
Инфицированность папилломавирусной инфекцией и заболеваемость раком у женщин на фоне иммуносупрессивной терапии при операциях по пересадке (трансплантации) возрастает в 10 — 14 раз.

Эпидемиологические данные указывают на то, что наличие, по меньшей мере, одной, а возможно и нескольких инфекции, передаваемые половым путем ускоряет развитие цервикальной дисплазии и является фактором риска развития рака шейки матки.

Еще до обнаружения папилломавирусной обсуждалась роль герпетической инфекции, поскольку в ряде исследований было показано, что до 80% женщин, больных раком шейки матки, имели признаки предшествующей инфекции вирусом простого герпеса 2 типа.Однако герпетическая инфекция половых органов не была ассоциирована со случаями цервикального рака в 100% случаев.
Показано, что у женщин с герпесвирусной инфекцией половых органов наблюдалось приблизительно 2-4-кратное повышение риска последующего развития рака шейки матки.

В развитии рака шейки матки и взаимодействия с папилломавирусной инфекцией играют роль и другие вирусы герпеса. Показано, что цитомегаловирус человека (ЦМВ) также способен усиливать трансформацию клеток, инфицированных папилломавирусом, и может участвовать в развитии онкопатологии.

Определение в измененных клетках цервикального эпителия и в ткани инвазивной плоскоклеточной карциномы ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) предполагает потенциальную роль инфекции ВЭБ
в инициации канцерогенеза шейки матки, связанную с повреждением мембран клеток при клеточной трансформации, что создает благоприятный фон для взаимодействия с другими вирусами.

Помимо вирусов, среди микроорганизмов, наиболее часто встречающихся у женщин с раком шейки матки, такие агенты сексуально переносимых заболеваний, как Gardnerella vaginalis, Candida species, Mycoplasma Hominis, Ureaplasma Urealiticum, Chlamidia trachomatis, представляют
наибольший интерес.

У пациенток, дополнительно инфицированных другими инфекционными агентами (хламидии, уреаплазмы и микоплазмы и др.), риск развития изменений эпителия шейки матки значительно повышается.

Таким образом, полученные данные о состоянии микрофлоры влагалища и шейки матки у больных с раком шейки матки, свидетельствуют о наличии дисбактериоза влагалища, проявляющегося в значительном снижении частоты выделения нормальных представителей вагинального микробиоценоза – лактобактерий и бифидобактерий на фоне избыточного роста условно-патогенной флоры.

Ранее исследователи обнаружили, что число курящих среди пациенток с раком шейки матки было намного больше, чем среди контрольных субъектов.

В литературе имеются данные, рассматривающие урбанизацию как пусковой фактор течения папилломавирусной инфекции. По данным ряда авторов риск развития рака шейки матки достоверно выше у
женщин, проживающих в крупных городах, по сравнению с женщинами, проживающими в сельских районах

Спектр клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции варьирует от клинических и субклинических признаков до рака шейки матки. В большинстве случаев папилломавирусной инфекция не манифестирует, оставаясь бессимптомной.

В клинической практике общепринято подразделение папилломавирусной инфекции на

  • клиническую,
  • субклиническую и
  • латентную формы.

Полученные данные свидетельствуют, что динамика течения папилломавирусной инфекции зависит от типа папилломавируса. Так, при инфекции, обусловленной папилломавирусом низкого онкогенного риска, высока вероятность самопроизвольного излечения (63,6%).

При инфекции, обусловленной папилломавирусом высокого онкогенного риска, высока вероятность персистенции (54,9%) и прогрессирования инфекционного процесса (23,4%) с развитием опухолевой трансформации.

Лабораторная диагностика папилломавирусной инфекции

В лабораторной диагностике ВПЧ-инфекции применяют почти исключительно ДНК-методы
Серологические тесты (определение антител в крови) пока не
имеют клинического значения, поскольку антитела к папилломавирусу появляются только у 7 — 70% инфицированных.

Лечение папилломавирусной инфекции

Лечение пациенток с папилломавирусной  инфекцией подчинено общим принципам терапии инфекционных больных. Оно должно быть комплексным, этиологическим, патогенетическим, симптоматически обоснованным и различным  в соответствии с видом инфекции, клинической формой и характером поражений, а также тяжестью и продолжительностью заболевания, угрозой или наличием осложнений и клинических последствий.

Важно подчеркнуть тот факт, что клиническая активация вирусной инфекции происходит у женщин , как правило, на фоне дисбаланса показателей иммунитета.

Патология шейки матки при этом чаще развивается у женщин, инфицированных высоко онкогенными типами папилломавируса, патология влагалища и наружных гениталий – у носительниц низко онкогенных штаммов.