Частые простудные заболевания у детей

Как правило, дети с частыми простудными заболеваниями относятся педиатрами к диспансерной группе «часто болеющих детей». Однако, при этом применение всех традиционных хорошо известных мер, направленных на оздоровление этого контингента детей, не приводит к достижению позитивных клинических эффектов. И в ряде случаев педиатры «в слепую», не контролируя состояние иммунной системы и интерферонового статуса, самостоятельно прибегают к использованию некоторых иммунотропных препаратов. При незначительно выраженных нарушениях в иммунной системе и системе интерферонов, ассоциированных с различными повторными инфекциями респираторного тракта и ЛОР-органов, как правило, достигается некоторый позитивный клинический эффект. Тем не менее, эта группа детей с частыми простудными заболеваниями нуждается в высококвалифицированной помощи специалиста иммунолога.

Иммунодефицит при частых простудных заболеваниях

Термин «иммунодефицит» имеет англоязычное происхождение от immunodeficiency, что означает дефицит (дефект) или недостаточность работы иммунной системы.
Иммунодефицит- состояние, при котором возможности иммунной системы противостоять различным инфекционным агентам отсутствуют. Различают первичные (генетически обусловленные) и вторичные иммунодефициты. При этом вторичные, или приобретенные, иммунодефициты встречаются гораздо чаще, чем первичные. Пациентов, которые имеют различные иммунодефициты принято называть иммунокомпрометированными.
Иммунодефициты могут быть транзиторными, или временными, средней тяжести или тяжелыми. Хирургические вмешательства, общий наркоз, ожоги, травмы приводят к возникновению острого снижения работы иммунной системы.

В настоящее время наиболее частой причиной вторичных иммунодефицитов являются инфекции, опухоли, нарушения питания, лекарственные препараты.

При этом инфекционные болезни могут являться не только причиной вторичных иммунодефицитов, но и усугублять имеющиеся нарушения в иммунной системе, и, таким образом, осложнять клинические проявления вторичных иммунодефицитов.

Заболевания, связанные с иммунодефицитами, в клинической иммунологии принято объединять в синдромы: инфекционный, аллергический, неопластический и т.д.

При этом, ведущим среди других синдромов, является инфекционный синдром.
Например, взрослый или ребенок с частыми простудными заболеваниями может страдать вторичным иммунодефицитом ассоциированным с вирусно-бактериальным инфекционным синдромом, заключающемся в: повторных ОРВИ до 8-16 в году, обострениях хронического тонзиллита до 6-8 раз в году, обострениях хронического бронхита до 2-3 раз в году.

С другой стороны иммунодефицит у взрослого или ребенка с частыми простудными заболеваниями может быть ассоциирован только с вирусным инфекционным синдромом: повторные ОРВИ до 10-14 раз в году, хронический назолабиальный герпес, вызванный вирусом простого герпеса 1 типа, с частотой рецидивов до 6 -8 раз в году, цитомегаловирусная инфекция, репликативная фаза.

Высокая частота заболеваемости детей и взрослых повторными острыми респираторными инфекциями вирусного и/или бактериального происхождения всегда являлась весьма серьезной проблемой, продолжающей и в настоящее время сохранять свою актуальность. Таких пациентов принято называть «часто болеющими».

Эта терминология призвана акцентировать внимание клиницистов различных специальностей, в первую очередь педиатров, терапевтов, оториноларингологов, пульмонологов на проблемах детей и взрослых, имеющих частые (повторных) острые респираторные инфекции различной этиологии, нередко характеризующихся затяжным течением, а также присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного и урогенитального тракта.

Дети и взрослые, часто болеющих простудными заболеваниями, нуждаются в помощи клинического иммунолога, поскольку у них имеются серьезные нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса, приводящие к высокой частоте повторяемости эпизодов ОРВИ, обострений хронических очагов инфекции ЛОР-органов, возникающих осложнений, обуславливающих затяжное течение. Таким пациентам, как правило, показана адекватная иммунодиагностика с последующим проведением интерфероно- и/или иммунотерапии на фоне мониторирования иммунного статуса.

Многочисленными авторами показан неуклонный рост числа детей, принадлежащих к группе часто и длительно болеющих и составляющих 20-65% детской популяции. У данной категории детей отмечается резистентность (неотвечаемость) к традиционным методам терапии. На часто болеющих детей приходится 50-60% всех регистрируемых заболеваний. Около 20% часто болеющих простудными заболеваниями детей болеют острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) практически ежемесячно.

В 40% случаев к 7-8 годам у часто болеющих детей формируется хроническая патология, причем риск хронизации процесса прямо пропорционален увеличению кратности эпизодов ОРЗ в течение года .

Диспансерные группы при частых простудных заболеваниях

Наиболее часто педиатрами для формирования групп диспансерной группы детей с частыми ОРЗ используются возрастные критерии, предложенные Барановым А.А. и Альбицким В.Ю.(1986): на 1-м году жизни - 4 и более острых и/или обострений хронических заболеваний в год, на 2-3-м годах жизни - 6 и более ОРЗ в год, на 4-м году - 5 и более, на 5-6-м годах - 4 и более, на 7-м году жизни и старше - 3 и более ОРЗ в течение года.

При таком подходе ориентиром является только частота простудных заболеваний без учета их длительности, тяжести клинических проявлений, наличия осложнений, которые, безусловно, должны учитываться при оценке состояния детей из группы часто болеющих.
Как показывает опыт наблюдения большинства исследователей - у одного часто и длительно болеющего ребенка или взрослого может быть диагностировано сочетание нескольких хронических заболеваний или синдромов. В таких случаях далеко не всегда представляется возможным четко определить, какая из нозологических форм доминирует, даже при увеличении частоты обострений одного из хронических заболеваний при сочетанной патологии.
К часто и длительно болеющим взрослым пациентам относятся лица, страдающие ОРЗ более 2-3-раз в году, в ряде случаев длительность заболеваний может колебаться от 7 до 14 и более дней. Отмечено, что более чем в 50% случаев взрослые субъекты из числа часто болеющих в детстве также относились к группе часто болеющих простудными заболеваниями. Примерно, половина из них имела ремиссию в течение 4-6 лет, в которую они выходили, как правило, в периоде полового созревания. В последующем возврат к частым ОРЗ происходил на фоне различных провоцирующих факторов: тяжелый психоэмоциональный и/или физический стресс, оперативные вмешательства, наркоз, травмы, тяжелый грипп, ветряная оспа, перенесенная в возрасте старше 18 лет, использование больших доз глюкокортикоидов, неспецифических противовоспалительных препаратов и т.д.

Причины частых простудных заболеваний

В 70 – 80-х годах ХХ века существовало две основные точки зрения на причины повторных ОРЗ. Первая – связь частой заболеваемости простудными заболеваниями с генетической предрасположенностью, реализующейся под воздействием неблагоприятных факторов и условий внешней среды.
Вторая – с нарушением функционирования иммунной системы в сочетании с действием других факторов. В настоящее время считается, что в одних случаях может иметь место генетическая предрасположенность к проявлениям иммунного дисбаланса, в других случаях — возможно вторичное нарушение функционирования иммунной системы, возникшее под влиянием различных неблагоприятных факторов. Среди экзогенных и эндогенных триггерных факторов, приводящих к возникновению частых простудных заболеваний выделяют: биологические и социально-гигиенические.

При этом первые возникновения повторов ОРЗ необходимо рассматривать, как появление «индикаторных инфекций», ассоциированных с недостаточностью функционирования иммунной системы – иммунодефицитов, первичного или вторичного характера. Как правило, у детей, имеющих сочетание ряда факторов риска, возможность реализации генетической предрасположенности к частым простудным заболеваниям возрастает. Формирование контингента часто болеющих детей, во многом определяется неадекватностью реагирования иммунной системы на различные неблагоприятные воздействия, приводящие к развитию вторичной иммунной недостаточности

Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений иммунитета в последние годы, связывают рецидивирующее течение респираторных заболеваний. Причем у 40 – 60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Среди вирусов ведущее место занимают риносинцитиальные (РС) вирусы, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции.
Уже не дискутируется самостоятельная этиологическая значимость вирусов в возникновении до 20% случаев острых бронхитов, пневмоний, особенно у детей старшего возраста. Элиминация вирусных агентов значительно затрудняется при частых повторных острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), особенно при наличии вторичного иммунодефицита. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев.

Особое в место в структуре заболеваемости у детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями занимают такие герпес вирусные инфекции, как цитомегаловирусная (ЦМВ) и вызываемая вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), протекающие на первом этапе наиболее часто под маской ОРВИ, реже — в виде острого мононуклеоза. В дальнейшем более чем у 60% иммунокомпрометированных детей сохраняется персистирование и /или активная репликация ЦМВ и ВЭБ: реже — в крови, чаще — на слизистых ротолотки, в слюне.

ЦМВ и ВЭБ способны не только вызывать в дальнейшем повторные ОРВИ, но и дополнительно повреждать иммунную систему и систему интерферонов, что способствует прогрессированию инфекционного синдрома, ассоциированного с иммунодефицитом.

От 10 до 30% ОРЗ у детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, представителями семейства кишечных.

Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и служит причиной инициации бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем — формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы.

Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25 – 30% острых заболеваний респираторного тракта. Клинически смешанная инфекция обусловливает неосложненное и осложненное течение ОРЗ. В случаях развития у детей и взрослых острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Наслоение микробной инфекции в настоящее время нередко связывают с агрессией аутофлоры. При повторных ОРЗ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса, усугубляет уже имеющиеся нарушения в иммунной системе.

Отличительные признаки частых простудных заболеваний

Ведущими отличительными признаками в группе детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями являются:
1) неотвечаемость (резистентность) или плохая отвечаемость на проводимую традиционную терапию, используемую при ОРЗ, вирусной или бактериальной этиологии, в соответствии с российскими формулярами;
2) проводимое традиционное лечение ОРЗ в остром периоде не предотвращает упорного рецидивирования (повтора) респираторных инфекций;
3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и колеблется от 4-6-10-12-24 и более в год;
4)длительность ОРЗ превышает 7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней;
5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т.д.;
6) ОРЗ вирусной этиологии осложняется повторными пневмониями бактериальной этиологии, неотвечающими (резистентными), или плохо отвечающими на традиционную терапию.

В процессе развития повышенной заболеваемости простудными заболеваниями у 55,1% детей выявлены факты частых контактов с источниками вирусно-бактериальных инфекций. При этом в половине случаев дети имели контакты лишь в детских коллективах, в 24,3% случаев – в семьях и детских коллективах, в 25,7% случаев – только в семьях.

Нередко частые простудные заболевания возникают после контакта со своими болеющими детьми или внуками у родных и близких зрелого и пожилого возраста, особенно, если в детстве они сами относились к группе часто болеющих детей(33%).

В основном, клиническая картина ОРЗ у часто болеющих детей и взрослых обычно разворачивается после контакта с источником вирусной или бактериальной инфекции. Однако в ряде случаев (24,4%) возможно спонтанное возникновение эпизодов ОРЗ (при отсутствии контакта).

Клинически период острых проявлений характеризуется манифестированием острого катарального риносинусита, острого катарального тонзиллита и фарингита. Ведущим осложнением ОРЗ при этом являлось возникновение обструктивного бронхита (67,7% больных).

Осложнения при частых простудных заболеваниях

Другие осложнения могут возникать быстро и распределяются в равных долях. Они возникают как отдельно, изолированно, так и в разнообразных сочетаниях. Такими осложнениями могут быть: острый трахеит (15,7%), острый трахеобронхит (13,4%), острый ларингит с отеком подсвязочного пространства или без (16,5%).

Изменение величины и структуры лимфатических узлов, нередко их множественность, болезненность, характеризующие лимфопролиферативный синдром и затрагивающие преимущественно миндалины лимфоглоточного кольца и регионарные лимфатические узлы (тонзиллярные, подчелюстные, переднешейные, заднешейные). В периоде клинической ремиссии эти признаки присутствуют с той лишь разницей, что незначительно уменьшается размер и плотность лимфатических узлов, регрессирует их болезненность по сравнению с периодом острых проявлений.

Лимфатические узлы у другой группы пациентов практически не претерпевают изменений (не реагируют на воспалительный процесс), что свидетельствует об отсутствии адекватного ответа со стороны иммунной системы на очаг хронической бактериальной инфекции или о преобладании вирусной инфекции.

Одновременно с изучением состояния периферических органов иммунной системы в группе детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями – лимфатических узлов, была проведена оценка состояния центрального органа иммунной системы – тимуса, и рентгенологически подтвержденная тимомегалия имела место у 27,6% детей до трехлетнего возраста. У 3% взрослых с частыми простудными заболеваниями при проведении компьютерной томографии обнаружен нередуцированный тимус. При синдроме увеличенного тимуса считается доказанным наличие гипофункции тимуса и связанной с ней вторичной иммунной недостаточности, в первую очередь связанной с низким уровнем тимических гормонов.
Иммунная система обеспечивает контроль за поддержанием антигенного гомеостаза в течение всей жизни человека, т.е. контроль как за проникновением чужеродных микроорганизмов и вирусов, так и генетической однородностью клеточных популяций самого организма.

Главная функция иммунной системы: иммунологический надзор — распознавание «своего» и «не своего» (чужого), сохранение «своего» и мнгновенное уничтожение «чужого». Таким образом, реализуется важнейший феномен иммунитета – феномен защиты организма от проникновения и негативного влияния любых чужеродных субстанций. В реализации реакций иммунной системы принимают участие два важнейших механизма: врожденный иммунитет и адаптивный (приобретенный) иммунитет.

У детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями ОРВИ наиболее часто вызываются следующими респираторными вирусами, инфицирующими эптелиальные
клетки респираторного тракта:
rhinoviruses, respiratory syncitial viruses, parainfluenza viruses, adenoviruses.

Респираторные вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты. Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина. Другие вирусы могут длительное время персистировать в организме хозяина и вызывать «медленные вирусные инфекции». Вирусы способны избегать распознавания иммунной системой организма хозяина, этому способствуют латентность, антигенная вариабельность, продукция «белков-ловушек», которые интерферируют с антивирусными защитными механизмами хозяина.

Вирусы способны направленно повреждать функции иммунной системы, что ведет к иммуносупрессии, развитию иммунной недостаточности, запуску аутоиммунных процессов.

Формирование иммунной системы и становление противовирусного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой, необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к вирусно-микробным заболеваниям отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их иммунной системы, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут негативно не влиять на становление иммунных реакций растущего организма и не оказывать иммуносупрессивных влияний на иммунную систему взрослого человека. Повышенная чувствительность организма по отношению к постоянной вирусно-бактериальной стимуляции на фоне «поврежденного» иммунитета детей коррелирует с истощением резервов иммунного гомеостаза и формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита, который может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить комбинированный или изолированный характер.

Лечение частых простудных заболеваний

Тактика иммунотропной терапии при иммунодефицитах (ИД) с синдромом вирусных инфекций отличается тем, что в основе восстановления системы интерферонов и иммунной системы лежит базисная терапия препаратами интерферона. Далее проводится необходимая иммунотерапия заместительного или модулирующего характера. При этом тактика иммунотерапии и, в первую очередь ее длительность, зависят от вида иммунодефицита, – острого или хронического. У пациентов с частыми простудными заболеваниями, как детей, так и взрослых, как правило, имеет место хронический или персистирующий иммунодефицит, т.е. патологическое функционирование системы интерферона и иммунной системы существует достаточно длительное время от 6 месяцев до нескольких лет, в том числе у взрослых, иногда, до 2 -3 десятков лет.
Безусловно, при такой ситуации в отличие от острых иммунодефицитов, когда иммунотерапия может занимать от 10 до 14 дней, проведение иммунотерапии в рамках программы иммунореабилитации у детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями занимает от 2,5 -4,5 месяцев до 2 – 3 лет.

Программа реабилитации детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями включает следующие положения:

  • полноценная, сбалансированная по белкам, витаминам и микроэлементам (Zn, Se,Cu,Co) диета;
  •  режим антигенного щажения:
  • гипоаллергенная диета у детей, страдающих аллергическими заболеваниями;
  • терапия очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический ринит, хронический риносинусит, хронический гайморит, хронический отит и т.д.) проводится непрерывно в течение 2,5-3,5 месяцев, с использованием на первом этапе адекватной антибактериальной терапии, с дальнейшим применением локальной обработки открытых слизистых бактериофагами и антисептиками , смена которых производится каждые 2 недели;
  • отказ от проведения вакцинации во время проведения курса иммунореабилитации;
  • восстановление микробиоценоза кожи, открытых и закрытых слизистых (Нормофлорины Л и В);
  • терапия антиоксидантами ( витамины Е и С);
  • интерфероно- и иммунотерапия;
  • адекватная рациональная антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия в остром периоде.

Иммунотерапия, заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации.
Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами проводится, как правило, у иммунокомпрометированных пацинтов с тяжелым течением вирусной, бактериальной или вирусно-бактериальной инфекции, при условии, когда в течение 1-2-лет на фоне острой бактериальной инфекции, обострений хронической бактериальной или вирусно-бактериальной инфекции, имеется необходимость использования от 8 до 12 и более курсов антибактериальной терапии.

К лекарственным препаратам, используемым для заместительной иммунотерапии при нарушениях противобактериальной и противовирусной защиты, относятся внутривенные иммуноглобулины IgG и IgM обогащенные (Интраглобин/Интратект и Пентаглобин, соответственно), специфические иммуноглобулины против цитомегаловирусной инфекции (Цитотект/Неоцитотект).

При врожденных генетических дефектах в системе интерферонов (ИФН), которые сопровождаются частыми повторными ОРВИ, цитомегаловирусной, Эпштейна - Барр вирусной инфекцией и т.д., показана терапия интерфероном, которая носит характер заместительной терапии. При вторичных приобретенных дефектах в системе интерферона интерферонотерапия может носить заместительный и интерферонкорригирующий характер на первых этапах лечения в течение 2-3,5 недель, в дальнейшем ее использование приобретает характер интерфероно- и иммуномодулирующей терапии. В настоящее время для заместительной, интерферонкорригирующей, интерферонмодулирующей и иммуномомодулирующей терапии возможно использовать отечественный препарат Виферон.

При хронической тимической недостаточности, которая достаточно часто встречается у пациентов с частыми простудными заболеваниями, в том числе всегда сопровождает тимомегалию, для заместительной иммунотерапии используются иммуномодулирующие препараты, относящиеся к тимическим факторам - Тимоген, Тактивин.

Иммуномодулирующая терапия - «золотой стандарт» иммунотерапии.

Результатом ее влияний при иммунодфиците с инфекционным синдромом является восстановление работы дефектных звеньев иммунной системы, восстановление адекватности реагирования иммунной системы на имеющиеся воспалительные процессы различной этиологии.

Иммуномодулирующая терапия, используемая в лечении детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями, должна иметь направленный характер: точкой приложения используемого иммуномодулирующего препарата должно являться то или иное поврежденное звено иммунной системы. При этом используется преимущественная направленность влияния(ний) иммуномодулятора. Так, для восстановления Т клеточного звена применяют Тактивин, Тимоген, Иммунофан, Изопринозин и т.д.

Для восстановления гуморального звена - Миелопид. Для восстановления нейтрофильных гранулоцитов (НГ), моноцитов/макрофагов (М/МФ) и естественных киллерных клеток (ЕКК) используют Ликопид или Полиоксидоний.
Для иммунопрофилактики и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей и взросылх с частыми простудными заболеваниями проводится пролонгированная (в течение 6-7 месяцев) вакцинопрофилактика топическими иммуномодуляторами - низкоиммуногенными вакцинами. К ним относятся ИРС-19, Имудон, Рибомунил, Бронхомунал, Бронховаксом и т.д.

С осторожностью необходимо использовать эти препараты при наличии аутоиммунных заболеваний, синдрома поликлональной активации, особенно, при возникновении последнего на фоне цитомегаловирусной и Эпштейна - Барр вирусной инфекций.

Одним из обязательных условий проведения иммуномодулирующей терапии при вторичных иммунодефицитах, ассоциированных с инфекционным синдромом, является выполнение ее в рамках традиционного лечения. При этом на начальных этапах в зависимости от вида инфекционного синдрома, иммуномодулирующая терапия должна обязательно сочетаться с антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой терапией.

Интерферонотерапия обладает не только иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью и в большинстве случаев при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно, без синтетических противовирусных препаратов. Синтетические противовирусные препараты (Арбидол, Ремантадин, Тамифлю) лучше использовать в остром периоде ОРВИ или гриппа при среднетяжелом или тяжелом течении.

Использование описанных выше подходов в лечении у детей и взрослых с частыми простудными заболеваниями позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: значительно снижается количество ОРВИ с 10-18 в году до 2-3 в году, сокращается число бактериальных осложнений в 4-6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6-8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8-10 раз, с 7 -10 дней до 100-150 дней, повышается качество жизни пациентов.

Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны системы интерферонов и иммунной системы.

Проведение системы закаливающих мероприятий, санаторно-курортное лечение, общеукрепляющие физиопроцедуры и другие оздоровительные мероприятия должны использоваться только на фоне достигнутой позитивной клинико-иммунологической эффективности с выходом в клинико-иммунологическую ремиссию.
Иммунотерапия в идеальных условиях должна проводиться на фоне мониторирования состояния иммунной системы и интерферонового статуса.