Актуальность вируса герпеса 6 типа

На сегодняшний день внимание специалистов приковано к инфекциям, вызываемым вирусами герпеса, которые являются причиной развития многих соматических и онкологических заболеваний, занимают ведущее место среди причин мертворождаемости, преждевременных родов, младенческой смертности, заболеваемости новорожденных, способствуя ранней инвалидизации детей. Это обстоятельство обусловлено рядом причин: повсеместным распространением вирусов герпеса, многообразием вызываемых заболеваний, существованием в организме человека в разных формах (острых, хронических, латентных).
Вирусы герпеса — это большое семейство ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни у человека и других млекопитающих. Различают 8 представителей семейства герпесвирусов, поражающих человека. Одним из них является вирус герпеса человека 6 типа (HHV-6).

Вирус герпеса человека 6 типа (HHV-6, ВГЧ-6) относительно недавно был внесен в список известных человеческих инфекционных возбудителей и является серьезным претендентом на роль причинного агента таких заболеваний, как рассеянный склероз, энцефалит, лихорадка у детей с судорожным синдромом, инфекционный мононуклеоз, «внезапная экзантема».

Существуют данные о том, что вирус герпеса 6 типа является кофактором СПИДа, некоторых форм карцином шейки матки и назофарингеальных карцином.
Изучалась роль вируса герпеса 6 типа в качестве причины возникновения судорог у детей. По данным зарубежных авторов, на долю судорог, обусловленных вирусом герпеса 6 типа, приходится 20–40%. В исследовании М. А. Никольского и М. В. Радыш изучалась роль вирусов герпеса 6 и 7 типа в возникновении судорог у 29 детей в возрасте от 1 мес до 7 лет, поступивших в стационар с острыми респираторными заболеваниями. По результатам исследования в 41% случаев в обследуемой группе судороги были сопряжены с вирусом герпеса 6 типа.

Эпидемиология вируса герпеса 6 типа

Вирус герпеса 6 типа впервые был обнаружен в 1986 г. у взрослых больных с гематологическими заболеваниями и зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Первые клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в 1986 г., выявили наличие этой инфекции в зоне отдыха в штате Невада (США).

Заболевание выражалось в гриппоподобной симптоматике с повышением температуры, ночным потом, увеличением лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название «синдром хронической усталости». При этом у 75% больных выявлялись антитела к вирусу герпеса 6 типа.

Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к вирусу герпеса 6 типа в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эта инфекция была выявлена в Европе (Великобритания, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщили о выделении вируса герпеса 6 типа из клеток крови не только от лиц с различными гематологическими заболеваниями, больных СПИД, но и от здоровых взрослых. Серологические исследования показали повсеместность случаев ВГЧ-6-инфекции, ее обнаруживали во всех странах, где проводили исследования.
Инфицирование происходит обычно на первом или втором году жизни, и соответственно около 95% взрослых имеют антитела к вирусу герпеса 6 типа. В США, Японии установлено, что приобретенная ВГЧ-6-инфекция встречается преимущественно у младенцев 6–18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, у 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к вирусу герпеса 6 типа.

Пути передачи вируса герпеса 6 типа

Выделение вируса герпеса 6 типа, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах, а эксперименты показали, что он в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах (главных клетках иммунной системы человека).
В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Не исключен вертикальный путь заражения от матери ребенку: антигены вируса обнаружены в абортивном материале при спонтанных абортах. Не исключается половой путь передачи вируса.
Выявление вируса герпеса 6 типа в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, является серьезным фактором риска передачи инфекции при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей. Экспериментальные исследования, проведенные учеными, свидетельствуют о том, что вирус герпеса 6 типа инфицирует моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовые клетки костного мозга, из которых впоследствии происходит его реактивация

Иммунитет у детей и взрослых

У новорожденных, при наличии материнских антител, может существовать относительная защита против вируса герпеса 6 типа.

Специфические антитела IgM появляются в течение первых пяти дней от начала клинических симптомов, в последующие 1–2 месяца IgM снижаются и в дальнейшем не определяются.

Специфические IgM могут присутствовать при реактивации инфекции и в небольшом количестве у здоровых людей. Специфические IgG повышаются в течение второй и третьей недели после инфицирования, при этом возрастает их авидность.

IgG к вирусу герпеса 6 типа определяются всю жизнь, но в более низких количествах, чем в раннем детстве. Уровни антител могут колебаться после перенесенной первичной инфекции, возможно, в результате активации латентного вируса.

Существенное возрастание уровня антител, по данным некоторых ученых, наблюдается в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, например, вирусом герпеса 7 типа и цитомегаловирусом. В наблюдениях исследователей указывается, что у детей в течение нескольких лет после первичной инфекции может снова происходить четырехкратное нарастание титра IgG к вирусу герпеса 6 типа, иногда вследствие острого заражения другим агентом, нельзя исключить и возможной активации латентного вируса герпеса 6 типа.
После первичной инфекции вирус сохраняется в латентном состоянии (без клинических проявления) или в виде хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, важного в контроле хронической инфекции, неизвестны.

Реактивация латентного вируса происходит у иммунологически ослабленных больных, но может наблюдаться и у иммунокомпетентных людей по неизвестным причинам

Диагностика вирус герпеса 6 типа инфекции

Лабораторный диагноз первичной инфекции, вызванной вирусом герпеса 6 типа, в настоящий момент устанавливается с помощью современного лабораторного оборудования.

ДНК вируса герпеса 6 типа может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или в других тканях методом гибридизации (полимеразная цепная реакция, ПЦР).
ПЦР с использованием обратной транскриптазы, разработанная недавно, позволяет надежно дифференцировать латентную инфекцию ВГЧ-6 и реактивацию инфекции

Существует целый ряд серологических методов определения вируса герпеса 6 типа: иммунофлюоресцентный метод, иммуноферментный анализ (ИФА), иммуноблот, иммунопреципитация. Иммуноферментный анализ используется наиболее часто, однако серологический диагноз имеет целый ряд недостатков и редко помогает в диагностике клинической манифестации.

Определение титра специфических IgM используют для диагностики острой инфекции или реактивации, но не у всех детей, переносящих первичную инфекцию, отмечается продукция антител IgM, а приблизительно 5% здоровых взрослых имеют антитела IgM к вирусу герпеса 6 типа.

В связи с тем, что практически у всех взрослых выявляют IgG к вирусу герпеса 6 типа, обнаружение специфических антител в одном образце незначимо. К тому же повышение их титра не указывает на новую инфекцию или реактивацию. Возможно также выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК вирусам, особенно вирусу герпеса 7 типа.

Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты А и B вируса герпеса 6 типа.
По данным литературы, реинфекция вируса герпеса 6 типа наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.)

Клиника вирус герпеса 6 типа

Клинически герпес 6-го типа характеризуется полиморфизмом и может проявляться под различными масками. Обусловлено это как формой инфекции, так и штаммовыми различиями вируса

Так, к заболеваниям, ассоциированным с первичной острой вирус герпеса 6 типа инфекцией, относятся: синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит); внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей (roseola infantum exanthema subitum); судороги с фебрильной провокацией; инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с Эпштейна–Барр вирусной инфекцией (ВЭБ-инфекцией);гистиоцитарный некротический лимфаденит, некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), в частности энцефалит, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа и др.

Выделяют также заболевания, ассоциированные с персистентной вирусгерпеса 6 типа инфекцией, к которым относятся: лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация); злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).
Внезапная экзантема — это самая характерная манифестация первичной инфекции, обусловленной вирусом герпеса 6 типа. Она является, как считают большинство исследователей, главным проявлением первичной ВГЧ-6-инфекции. Типичное течение внезапной экзантемы характеризуется начальными проявлениями в виде высокой лихорадки, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии с увеличением шейных и затылочных лимфоузлов. Сыпь появляется при снижении температуры. Иногда сыпь наблюдается перед тем, как снижается лихорадка, иногда после того, как в течение дня у ребенка отсутствовала температура.

Высыпания розовой окраски, до 2–3 мм в диаметре, они бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом. Высыпания обычно сначала появляются на туловище с последующим распространением на шею, лицо, верхние и нижние конечности, в некоторых случаях они расположены преимущественно на туловище, шее и лице. Продолжительность высыпаний — от нескольких часов до 1–3 дней, исчезают бесследно.

По данным литературы, основными причинами поражения ЦНС в 20–27% является цитомегаловирус, в 10–15% — вирус Эпштейна–Барр, в 15–20% — вирус простого герпеса.

Известно, что герпетические поражения центральной нервной системы протекают особенно тяжело.

Болезни, обусловленные вирусом простого герпеса, занимают второе место после гриппа как причина смерти от вирусных инфекций. Анализ данных литературы последних лет, а также данных клинических наблюдений свидетельствует о том, что подавляющая часть случаев острых вирусных энцефалитов, особенно у детей, имеет герпетическую природу.

Неврологическими осложнениями вирус герпеса 6 типа инфекции, кроме фебрильных судорог, являются нейроинфекции (менингит, энцефалит), возможно развитие эпилепсии, однако данная тема является до конца не изученной.

Некоторые ученые предполагают вирус герпеса 6 типа как причину развития рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, вирусного гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным.

Таким образом, инфекция, обусловленная вирусом герпеса 6 типа, имеет особую актуальность на сегодняшний день. В последние годы были предприняты усилия специалистами различных медицинских профессий, как в нашей стране, так и за рубежом, по изучению строения вируса, методов диагностики инфекции, ее комбинаций с другими герпесвирусами, особенностей клинических форм и вариантов течения.

При распространении инфекции ведущая роль принадлежит ближайшему окружению. Выявлено наиболее частое сочетание вируса герпеса 6 типа с цитомегаловирусом. Актуальной является диагностика данной инфекции с преобладанием методик, основанных на выявлении ДНК вируса герпеса 6 типа в плазме и других средах организма.

Перспективно разрабатываются и другие методы диагностики (ИФА, энзимные методы и др.). Однако обязательно динамическое обследование, так как однократно взятый анализ оценить бывает трудно.
Инфекция, вызванная вирусом герпеса 6 типа, рассматривается на сегодняшний день как полиморфная. Прежде были описаны такие клинические ее проявления, как «внезапная экзантема», однако в последние годы выявлены симптомы поражения плода, различные формы поражения центральной нервной системы (менингиты, энцефалиты), длительные субфебрилитеты, респираторные формы. Однако значение вируса герпеса 6 типа в развитии гепатитов, судорожных состояний, эпилепсии и других форм у детей подлежит дальнейшему изучению.

Лечение вируса герпеса 6 типа

Сложность лечения заболеваний, вызванных вирусами герпеса, связана с генотипическими особенностями возбудителя, а также различной чувствительностью к препаратам . В последнее десятилетие исследования по изучению антивирусного действия некоторых препаратов показали, что вирусы герпеса 6,7,8 типа малочувствительны к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир и фоскарнет . Однако препаратов, которые были бы достаточно эффективны в лечении инфекции, вызванной вирусами герпеса 6, 7, 8 типов, пока не найдено.

К основным этиотропным лекарственным средствам относят три группы препаратов: ациклические аналоги гуанозина, интерфероны и иммуноглобулины.

Ведущее место занимает противовирусная химиотерапия, представленная большой группой ациклических аналогов нуклеозидов. Иммунотерапия герпесвирусных инфекций, которая объединяет препараты интерферонов и иммуноглобулинов, является дополнительной, однако важной составляющей этиотропного лечения

Противовирусная химиотерапия

Обычно при инфекциях, вызванных альфа-герпесвирусами, более эффективным является ацикловир.
Бесспорными преимуществами ацикловира являются его высокая избирательность и низкая токсичность, а недостатками — неодинаковая эффективность при различных герпетических инфекциях, воздействие только на реплицирующийся вирус и возможность формирования резистентности к препарату. В порядке убывания чувствительности их можно расположить следующим образом: ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-3 > ВГЧ-4, ВГЧ-5 > ВГЧ-6, ВГЧ-7. Таким образом, ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, а также вирусом Варицелла–Зостер (ВВЗ), а наименее — при патологии ВГЧ-6- и ВГЧ-7-этиологии. Отличия в чувствительности к ацикловиру обусловлены разным содержанием вирусной тимидинкиназы. У вирусов герпеса 6 и 7 типа количество данного фермента наиболее низкое, что обусловливает устойчивость к препарату. Ацикловир имеет ограниченную эффективность при Эпштейна –Барр вирусной инфекции и может быть полезен лишь в некоторых случаях инфекционного мононуклеоза, однако неэффективен при инфекциях, вызванных вирусом герпес 6,7 и 8 типов.

Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Препарат обычно хорошо переносится, побочные явления отмечаются редко. К валацикловиру, в отличие от ацикловира, чувствительны все виды герпесвирусов, однако наиболее высокая чувствительность — у представителей альфа-подсемейства. К недостаткам валацикловира относят отсутствие инфузионной формы препарата, что ограничивает его применение при тяжелых острых поражениях.

Фамцикловир по химической природе является диацетатом пенцикловира и относится к группе ациклических аналогов гуанозина. В последнее время появились сообщения об эффективности фамцикловира при ВГЧ-6- и ВГЧ-7-инфекциях. Важно отметить, что фамцикловир в некоторых случаях может быть применен в случае устойчивости к ацикловиру.

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанозина. Механизм действия сходен с таковым у ацикловира, однако не требует активного участия вирусной тимидинкиназы, поэтому препарат применяют преимущественно при тех герпетических инфекциях, при которых недостаточно эффективен ацикловир (ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6, ВГЧ-7). Существенным недостатком препарата является его сравнительно высокая токсичность, поэтому ганцикловир следует назначать строго по показаниям — при реактивированных формах указанных инфекций, которые приводят к тяжелым органным поражениям.

Новыми и многообещающими противогерпетическими химиопрепаратами являются цидофовир и бривудин. Эти лекарственные средства обладают более высокой эффективностью, чем ацикловир и ганцикловир, однако хуже переносятся, что ограничивает их широкое клиническое применение. Их следует использовать при тяжелых, угрожающих жизни формах герпесвирусных инфекций при условии известной или ожидаемой резистентности к ацикловиру и ганцикловиру.

К недостаткам противовирусной химиотерапии относится воздействие только на размножающийся вирус, невозможность полного избавления от инфекции, отсутствие эффекта последействия, ряд побочных эффектов (особенно у ганцикловира и вальганцикловира), развитие устойчивости к препарату. Причинами резистентности могут быть частое и нерациональное применение препаратов, наличие иммунодефицита, заражение устойчивым к лечению штаммом вируса. Учитывая все недостатки, монотерапия ациклическими аналогами гуанозина рекомендована только при легких формах герпесвирусных инфекций .

Среди других противовирусных препаратов наибольшую доказательную базу имеет инозин пранобекс 

Иммунотерапия

Иммунотерапия не может полностью заменить противовирусную химиотерапию, однако добавление иммунотерапевтических препаратов позволяет повысить эффективность лечения, сократить курс терапии и предотвратить развитие устойчивости к ациклическим аналогам гуанозина.

Препараты бета-интерферонов показаны как средство базисной терапии при рассеянном склерозе с ремиттирующим течением. Лечение эффективно, по крайней мере, у 60% пациентов. Как известно, это аутоиммунное осложнение ассоциировано с инфекциями, вызванными вирусам Эпштейна - Барр и вирусом герпеса 6 типа. Противовирусный эффект бета-интерферонов, как минимум, в 10 раз выше, чем у альфа-интерферонов, однако более выраженный иммуносупрессивный эффект ограничивает их широкое применение. В случае нейроинфекций бета-интерфероны могут иметь определенные преимущества, поскольку снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Альтернативная терапия

Акупунктура, фитотерапия, биорезонансная терапия, ультрафиолетовое и лазерное облучение крови на сегодняшний день не имеют надлежащей доказательной базы при герпесвирусных инфекциях